Генетические причины развития конкретных разновидностей рака

ЧАСТЬ 2: Роль генетических факторов в развитии конкретных разновидностей рака

Ученым сегодня известно, что процесс роста раковой опухоли начинается тогда, когда один или несколько генов в клетке подвергаются процессу мутации. Это означает, что ген либо начинает кодировать измененный ненормальный белок, либо изменяется настолько, что вовсе перестает кодировать белок. В результате этого происходит нарушение нормальных процессов клеточного роста и деления, что может приводить к образованию злокачественной опухоли.

Генетические мутации могут происходить во время разных временных отрезков человеческой жизни: если они происходят до рождения человека, то все клетки в организме будут содержать этот мутировавший ген (герминогенная мутация), и он будет передаваться по наследству, либо мутация может произойти в отдельной клетке организма в течение жизни, и измененный ген будет содержаться только в клетках-потомках той единственной клетки, в которой произошла мутация (соматические мутации). Большинство злокачественных заболеваний развивается как следствие случайной мутации в единственной клетке, при дальнейшем делении которой образуется опухолевое потомство. Однако около 10% случаев злокачественных новообразований имеет наследственный характер, то есть мутация, предрасполагающая к заболеванию раком, передаётся из поколения в поколение.

Какова вероятность, что измененный ген будет наследоваться?

Любая клетка в организме содержит две копии одного и того же гена, одна из этих копий достается по наследству от матери, другая - от отца. Когда мутация передается от родителей к ребенку, то она присутствует в каждой клетке организма ребенка, в том числе и в клетках репродуктивной системы - сперматозоидах или яйцеклетках, и способна передаваться из поколения в поколение. Герминогенные мутации отвечают за развитие менее 15% злокачественных опухолей. Такие случаи рака называют "семейными" (то есть, передающимися в семьях) формами рака. Однако наследование одной копии измененного гена не означает, что унаследована также склонность к развитию определенного вида опухоли. Дело в том, что наследственные заболевания могут иметь различный тип наследования: доминантный, когда для развития болезни достаточно и одной унаследованной копии гена, и рецессивный, когда болезнь развивается в случае получения измененного гена от обоих родителей. В таком случае, родители, которые имеют в своем наследственном аппарате только один измененный ген, являются носителями и сами не болеют.

Генетика рака молочной железы

Большинство случаев заболевания раком молочной железы (РМЖ) - около 85% - являются спорадическими, то есть повреждение генов происходит после рождения человека. Врожденные формы рака молочной железы (около 15%) развиваются в случае, когда мутантная форма гена попадает к пациентке по наследству, передаваясь из поколения в поколение. Существует несколько разновидностей генов, которые участвуют в развитии РМЖ, включая и мутации, при которых происходит потеря генов-супрессоров опухоли.

В соответствие со своим названием "гены-супрессоры опухоли" препятствуют возникновению опухолевых процессов. Когда происходит нарушение их деятельности, опухоль получает возможность бесконтрольного роста.

В норме каждая клетка организма несет две копии каждого гена, одна из которых получена от отца, а другая - от матери. РМЖ обычно наследуется по аутосомно-доминантному пути. При аутосомно-доминантном способе наследования достаточно, чтобы мутация произошла только в одной копии гена. Это означает, что тот родитель, который несет в своем геноме мутантную копию гена, может передать потомству как ее, так и нормальную копию. Таким образом, вероятность передачи заболевания ребенку составляет 50%. Наличие в геноме раковой мутации увеличивает риск развития опухолей, которые специфичны для данной мутации.

Каков среднестатистический риск развития РМЖ?

Среднестатистическая женщина имеет риск развития РМЖ равный около 12% в течение всей жизни. По другим данным раком молочной железы в течение жизни заболевает каждая 8-ая женщина.

Насколько широко распространен РМЖ?

РМЖ является наиболее часто встречающейся опухолью у женщин (если не учитывать рак кожи, который весьма распространен в пожилом и старческом возрасте) и второй по частоте причиной смертельных исходов от опухолей после рака легкого. РМЖ встречается и у мужчин, но его частота примерно в 100 раз ниже, чем у женщин.

Для того чтобы выявить лиц, относящихся к группе риска по развитию РМЖ, рекомендуется провести генетическое тестирование среди пациентов с семейной историей РМЖ. Большинство экспертов настаивают на проведении предварительной консультации со специалистом-генетиком прежде, чем решиться на генетическое исследование. Специалист должен обсудить с пациентом все "про" и "контра" генетического тестирования, поэтому записаться к генетику на прием необходимо.

Что должна знать женщина о вероятности передачи РМЖ в ее семье?

Если близкие родственницы (мать, дочери, сестры) заболели РМЖ, или если среди других членов семьи (бабушки, тети, племянницы) несколько раз встречалось это заболевание, то это может указывать на наследственный характер болезни. Это особенно вероятно, если диагноз РМЖ был установлен кому-то из родственников, не достигших возраста 50 лет.

Если родственницы первой линии (мать, сестра или дочь) развили РМЖ, то риск заболеть возрастает в 2 раза по сравнению со среднестатистическим. Если заболели двое из близких родственниц, то риск заболеть в течение жизни РМЖ превышает среднестатистический в 5 раз. В то же время неясно, во сколько раз возрастает риск заболеть для той женщины, в семье которой отмечалось заболевание РМЖ у родственника-мужчины.

Какие наследственные мутации повышают риск развития РМЖ?

Существуют несколько генов, связанных с повышенным риском заболеваемости РМЖ. Ниже описаны наиболее распространенные синдромы, связанные с повышенным риском развития РМЖ.

  • Синдром семейного (наследственного) рака молочной железы и яичников (ССРМЖЯ) ("hereditary breast-ovarian cancer" - HBOC). Гены BRCA1 и BRCA2 (BRCA = BReast CAncer) являются генами-супрессорами опухолевого роста, которые повреждаются при синдроме семейного РМЖ. Те женщины, которые являются носителями мутантной формы гена BRCA имеют 50-85% вероятность развития РМЖ в течение своей жизни. При этом их риск заболеть раком яичников составляет около 40%. Мужчины, несущие в своем геноме мутантные формы генов BRCA1 или BRCA2 также могут иметь повышенный риск развития РМЖ или простаты. И мужчины и женщины, имеющие мутацию гена BRCA2 могут относиться к группе повышенного риска развития РМЖ или других вариантов рака. Мутантная форма гена имеет определенное накопление в некоторых этнических группах, так, например, примерно одна из 50 женщин-евреек Ашкенази несет врожденную мутацию в гене BRCA1 или BRCA2, которая повышает риск развития РМЖ в течение жизни до 85% и риск развития рака яичников до 40%. В настоящее время известно, что около 80% всех наследственно-обусловленных РМЖ вызваны мутантными формами генов BRCA1 и BRCA2.
  • Атаксия-телангиоэктазия (А-Т). Наследственный синдром, называемый "атаксия-телангиоэктазия", вызывается мутацией в гене, расположенном на 11 хромосоме - так называемом АТМ-гене. При этом синдроме также возрастает риск развития РМЖ.
  • Синдром Ли-Фромени. Члены семей с синдромом Ли-Фромени (СЛФ) имеют 90%-ную вероятность развития раковой опухоли в течение жизни. Наиболее частыми опухолями, которая развивается при СЛФ, является: остеогенная саркома, мягкотканая саркома, лейкозы, рак легкого, РМЖ, опухоли мозга и опухоли коры надпочечников. Этот достаточно редкий синдром является причиной менее чем 1% от всех РМЖ. Ген, с которым ассоциирован СЛФ, называется "р53". Этот ген является геном-супрессором опухолевого роста. Тестирование на наличие гена р53 рекомендуется членам семей, которые отвечают диагностическим критериям СЛФ. Проводится множество исследований с целью достичь лучшего понимания механизмом развития СЛФ. Другой изученный ген - CHEK2 - может приводить к развитию синдрома, напоминающего СЛФ, в некоторых семьях. У носителей мутантной формы этого гена риск развития РМЖ повышен в 2-5 раз среди женщин и в 10 раз - среди мужчин. Проведение тестирования на мутации в области CHEK2-гена в настоящее время доступны в рамках проведения научных исследований.
  • Синдром Коудена. Женщины с синдромом Коудена имеют повышенный риск развития РМЖ в течение жизни, который составляет от 25% до 50%, и 65% риск доброкачественных новообразований молочных желез. Также при этом заболевании повышен риск развития рака тела матки, который составляет от 5% до 10% и много больше - вероятность развития доброкачественных процессов в матке. При синдроме Коудена повышена вероятность развития рака и доброкачественных опухолей щитовидной железы. Другими признаками синдрома Коудена является макроцефалия - большой размер головы, и изменения кожи, такие как трихилеммомы и папиломатозный папулез. Ген, ассоциированный с синдромом Коудена, называется. PTEN. Полагают, что он также относится к генам-супрессорам опухоли, и для его идентификации разработаны специфические тесты.
  • Синдром Пейтца-Йегерса (СПЙ). У женщин с СПЙ риск развития РМЖ в течение жизни повышен до 50%. Однако главным признаком СПЙ является наличие множественных гамартомных полипов и пищеварительном тракте. Наличие этих полипов существенно повышает риск развития рака толстой и прямой кишки. Люди с синдромом ПЙ также имеют повышенную пигментацию (темные пятна на коже) лица и рук. Гиперпигментация зачастую появляется в детстве и существует всю жизнь. Данный синдром также предполагает повышенный риск развития рака яичников, тела матки и легких. Ген, ассоциированный с СПЙ, называется STK11. Ген STK11 является геном-супрессором опухоли и может быть определен в результате генетического тестирования.
  • Другие гены. В настоящее время остается еще много неизученного относительно роли отдельных генов в повышении риска развития РМЖ. Вполне возможно, что существуют другие гены, до сих пор не идентифицированные, которые влияют на наследственную предрасположенность к развитию РМЖ.

От чего зависит персональный уровень риска?

В дополнение к семейной истории, существуют дополнительные факторы риска, заключающиеся в окружающей среде и образе жизни, которые также способны повышать риск развития РМЖ. Для того, чтобы лучше понимать свой собственный риск развития ракового заболевания, необходимо обсудить со своим лечащим врачом медицинскую историю семьи и персональные факторы риска. Те люди, которые имеют повышенный риск развития РМЖ, могут пройти специальное генетическое тестирование и следовать своему индивидуальному плану ранней диагностики. Кроме того, им необходимо исключить те дополнительные факторы риска, которые могут быть исключены. Относительно риска развития РМЖ такими контролируемыми факторами риска являются: несбалансированное питание, избыточный вес, гиподинамия, злоупотребление алкоголем, курение и неконтролируемое применение препаратов женских половых гормонов.

Генетика рака яичников

Для любой женщины, не являющейся членом семьи, где наследуется повышенная заболеваемость раком яичников и не имеющей других факторов риска, риск развития рака яичников на протяжении всей жизни составляет менее 2%.

Рак яичников составляет около 3% от всех злокачественных опухолей, развившихся у женщин.

Он занимает 8-ое место среди всех онкологических женских заболеваний и 5-ое место среди причин смерти женщин от рака, что может вам подтвердить врач-онколог.

Как узнать, что в семье передаётся наследственная форма рака яичников?

Если у ближайших родственников (мать, сестры, дочери) были случаи заболевания раком яичников, или несколько случаев заболевания встречались в одной семье (у бабушки, тёти, племянницы, внучек), то не исключена вероятность, что в этой семье рак яичников имеет наследственный характер.

Если у родственников первой линии родства был диагностирован рак яичников, то индивидуальный риск женщины из этой семьи в среднем в 3 раза превышает среднестатистический риск развития рака яичников. Риск ещё возрастает, если опухоль была диагностирована у нескольких близких родственниц.

Какие наследственные генетические мутации влияют на возрастание риска развития рака яичников?

К настоящему времени учёным известно несколько генов, мутации в которых приводят к повышению риска развития рака яичников.

Ниже описаны наиболее распространенные наследственные синдромы, связанные с риском развития рака яичников.

  • Синдром семейного (наследственного) рака молочной железы и яичников (ССРМЖЯ) ("hereditary breast-ovarian cancer" - HBOC). Повреждения в генах BRCA1 и BRCA2 - наиболее часто встречающаяся ситуация в случаях семейного рака молочной железы и яичников. Было рассчитано, что мутации в гене BRCA1 встречаются в 75% случаев наследственных форм рака яичников, а в оставшихся 15% "повинен" ген BRCA2. При этом риск заболевания раком яичников составляет от 15% до 40% на протяжении жизни, а раком молочной железы - до 85%. Мужчины, несущие в своем геноме мутантные формы генов BRCA1 или BRCA2 также могут иметь повышенный риск развития РМЖ или простаты. Носительство мутаций в гене BRCA2 также связано с повышенным риском развития других вариантов рака: меланомы и рака поджелудочной железы. Гены BRCA1 и BRCA2 относятся к так называемым "генам-супрессорам опухолевого роста". Это означает, что на основании этих генов синтезируется белок, участвующий в клеточном цикле и ограничивающий количество клеточных делений. Тем самым ограничивается вероятность формирования опухоли. Если в генах-супрессорах опухоли происходит мутация, то белок либо не синтезируется вовсе, либо имеет дефектную структуру и не способен предотвращать возникновение опухолевых клеток.
    Мутантная форма гена имеет определенное накопление в некоторых этнических группах: существуют три наиболее распространенных мутации: 2 в гене BRCA1 и одна - в гене BRCA2, в популяции евреев-ашкенази. Среди этой популяции риск носительства одной из трех форм мутантных генов составляет 2,5%.
    Женщины, являющиеся носительницами мутаций в генах BRCA1 или BRCA2 должны проходить тщательный скрининг для раннего обнаружения рака яичников и молочных желез. Скрининг для раннего выявления рака яичников должен включать в себя: осмотр гинеколога, ульторазвуковое исследование органов малого таза и анализ крови на онкоген CA-125. Скрининг для раннего выявления РМЖ должен включать: самообследование молочных желез, осмотр маммолога, маммографию 1 раз в год, ультразвуковое исследование молочных желез и МРТ.
  • Наследственный Неполипозный Рак Толстого Кишечника (ННПРТК) (синдром Линча) составляет около 7% в структуре заболеваемости наследственным раком яичников. Женщины с этим синдром имеют 10% риск развития рака яичников. Риск развития рака матки при этом составляет до 50%. ННПРТК наиболее часто ассоциируется с риском развитием рака толстого кишечника, который составляет от 70 до 90%, во много раз превышая подобный риск в общей популяции. Пациенты с ННПРТК имеют также повышенный риск развития рака желудка, тонкого кишечника и почек. Также в этих семьях наблюдается повышенная заболеваемость раком молочной железы.
    Учёными найдено несколько генов, поломки в которых ведут к развитию ННПРТК. Наиболее частой причиной синдрома являются мутации в генах MLH1, MSH2 и MSH6. Хотя чаще всего находят мутации сразу в нескольких генах, но описаны семьи, в которых находят изменения только в одном гене.
    Гены, мутации в которых вызывают развитие синдрома ННПРТК, являются представителями группы генов, относящихся к так называемым генам "репарации ошибок" (mismatch repair genes). Генов этой группы происходит синтез белков, которые восстанавливают ошибки в структуре ДНК, которые случаются в процессе клеточного деления. Если один из таких генов видоизменяется, то образуется белок, не способный устранять ошибки в структуре ДНК, дефектная структура ДНК нарастает от одного деления клетки к другому, что может приводить к развитию рака.
    Женщины из семей, в которых диагностирован ННПРТК, должны проходить обязательный дополнительный скрининг для раннего выявления рака матки и рака яичников, помимо тестов, направленных на раннее выявление рака толстого кишечника.
  • Синдром Пейтца-Йегерса (СПЙ). У женщин с СПЙ повышен риск развития рака яичников. Хотя главным признаком СПЙ является наличие множественных гамартомных полипов и пищеварительном тракте. Наличие этих полипов существенно повышает риск развития рака толстой и прямой кишки. Люди с синдромом ПЙ также имеют повышенную пигментацию (темные пятна на коже) лица и рук. Гиперпигментация зачастую появляется в детстве и может со временем бледнеть. У женщин из семей с СПЙ риск развития рака яичников составляет около 20%. Данный синдром также предполагает повышенный риск развития рака тела матки, молочной железы и легких. Ген, ассоциированный с СПЙ, называется STK11. Ген STK11 является геном-супрессором опухоли и может быть определен в результате генетического тестирования.
  • Синдром невусоидной безально-клеточной карциномы (СНБКК) известен также под названием синдрома Горлина, характеризуется развитием множественных базально-клеточных карцином, кист костей челюсти, и мелких оспин на коже ладоней и подошв стоп. У женщин с синдромом Горлина в 20% случаев развиваются доброкачественные фибромы яичников. Существует определенный, хотя и незначительный риск, что эти фибромы могут перерождаться в злокачественные фибросаркомы. Дополнительным осложнением синдрома является развитие опухолей мозга - медуллобластом в детском возрасте. Внешними чертами пациентов с синдромом Горлина являются: макроцефалия (большой размер головы), необычное строение лица и аномалии скелета, затрагивающие строение ребер и позвоночника. Не смотря на то, что СНБКК наследуется по аутососмно-доминантному типу, около 20-30% пациентов не имеют семейной истории заболевания. Известно, что с заболеванием ассоциирован ген PTCH, структуру которого можно определить в специальных тестах.

Существуют ли другие наследственные состояния, приводящие к повышенному риску развития рака яичников?

Другими врожденными состояниями, при которых повышен риск развития РЯ, являются:

  • Синдром Ли-Фромени. Члены семей с синдромом Ли-Фромени (СЛФ) имеют 90%-ную вероятность развития раковой опухоли в течение жизни. Наиболее частыми опухолями, которая развивается при СЛФ, является: остеогенная саркома, мягкотканая саркома, лейкозы, рак легкого, РМЖ, опухоли мозга и опухоли коры надпочечников. Этот синдром является достаточно редким, его вызывает мутация в гене, который называется "р53" и является геном-супрессором опухолевого роста. Тестирование на наличие гена р53 рекомендуется членам семей, которые отвечают диагностическим критериям СЛФ. Проводится множество исследований с целью лучшего понимания механизмом развития СЛФ. Другой известный ген - CHEK2 - может приводить в некоторых семьях к развитию синдрома, напоминающего СЛФ.
  • Атаксия-телангиоэктазия (А-Т) редкое наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся прогрессирующими нарушениями походки, которые обычно развиваются в детстве. Вскоре после приобретения навыков ходьбы дети начинают спотыкаться, их походка становится неустойчивой, большинство пациентов с А-Т вынуждены пользоваться креслом-каталкой. Со временем развиваются нарушения речи и трудности при письме и выполнении точных движений. При осмотре пациентов на коже, слизистых и склере глаз заметны сосудистые звездочки, называемые телангиоэктазиями, которые представляют собой расширенные капилляры. У пациентов с этим синдромом также ослаблена иммунная система и они подвержены инфекционным заболеваниям. Риск развития опухолей составляет 40%, из которых наиболее часто встречаются злокачественные лимфомы. Возрастает также риск развития рака молочной железы, яичников, рака желудка и меланомы.
    А-Т наследуется по аутосомно-рецессивному типу, то есть для развития заболевания необходимо унаследовать 2 мутантные копии гена, называемого АТМ-геном и расположенного в 11 хромосоме. Это означает, что оба родителя заболевшего ребенка должны быть носителями измененного гена, а их дети имеют 25% вероятность унаследовать заболевание. Носители измененного АТМ-гена имеют повышенный риск заболеваемости некоторыми формами злокачественных заболеваний. В первую очередь - раком молочной железы.
  • Комплекс КАРНЕЙ является редким наследственным состоянием, характеризующимся пятнистой пигментацией кожи, чаще всего распространяющейся на лицо и губы, которая появляется в период полового созревания. Кроме пятен на коже, пациенты с этим синдромом склонны к развитию многочисленных доброкачественных опухолей, наиболее частые из которых - миксомы, представляющие собой кожные узелки различной окраски от белых до ярко-розовых, расположенные на веках, ушной раковине и сосках. Около 75% пациентов с комплексом КАРНЕЙ развивают опухоли щитовидной железы, но они в большинстве случаев, доброкачественные. Вообще. Считается, что риск развития злокачественных опухолей у пациентов с КК является низким. Комплекс КАРНЕЙ является врожденным состоянием с аутосомно-доминантным типом наследования. Несмотря на это, примерно 30% пациентов не имеют семейной истории заболевания. Один из генов, отвечающих за развитие этого состояния, получил название PRKAR1A. Второй ген, предположительно расположенный во 2-ой хромосоме, находится в состоянии исследования, и учёные считают, что он также может быть связан с развитием заболевания.

От чего зависит персональный уровень риска?

Дополнительно к отягощенной семейной истории, существуют дополнительные факторы риска, связанные с поведенческими привычками и окружающей средой. Эти факторы могут влиять на риск развития рака яичников. Женщины, относящиеся к группе повышенного риска развития заболевания, могут пройти генетическое исследования и определить необходимость скрининговых исследований, направленных на раннюю диагностику рака яичников. В особенно опасных ситуациях может быть рекомендована профилактическая офороэктомия (удаление здоровых яичников для снижения риска развития рака молочной железы и яичников).

Носительство определенных генетических мутаций, повышающих риск развития рака яичников, не означает 100% вероятности заболевания данным видом опухоли. Помимо этого существенную роль играют контролируемые факторы риска, среди которых такие хорошо известные, как избыточный вес, курение, употребление алкоголя и малоподвижный образ жизни.

Роль генетических факторов вы развитие рака почки

Рак почки чаще развивается как случайное событие, то есть около 95% случаев не имеют под собой наследственных причин, которые были бы известны сегодняшней науке. Только 5% раков почки развиваются на фоне наследственной предрасположенности. Таким образом, среднестатистический риск развития рака почки составляет менее, чем 1% на протяжении всей жизни человека, причем мужчины болеют чаще в 2 раза по сравнению с женщинами.

Как можно понять, что в семье существует предрасположенность к развитию рака почки

Если у ближайших родственников (родителей, братьев, сестер или детей) развилась опухоль почки, или среди всех членов семьи отмечалось несколько случаев заболевания раком этой локализации (включая дедушек, бабушек, дядей, тетей, племянников, двоюродных сестер и братьев, а также внуков), то есть вероятность, что это наследственная форма заболевания. Это особенно вероятно, если опухоль развилась в возрасте до 50 лет, или имеет место двустороннее поражение и/или множественные опухоли в одной почке.

Каков индивидуальный риск развития рака почки при семейной предрасположенности?

Если родственники первой линии родства (родители, братья-сестры, дети) болели раком почки в возрасте до 50 лет, то это означает, что риск заболеть может быть повышен. Чтобы определить уровень индивидуального риска, необходимо идентифицировать то наследственное состояние, которое, возможно, привело к развитию рака.

Какие врожденные генетические мутации повышают риск заболеваемости раком почки

Существует несколько генов, про которые известно, что они ассоциированы с развитием рака почки, и каждый год описывают новые гены, влияющие на этот процесс. Некоторые из наиболее распространенных генетических состояний, которые повышают риск развития рака почки, изложены ниже. Большинство этих состояний приводят к развитию определенной разновидности опухоли. Понимание специфического генетического синдрома в семье может помочь пациенту и его лечащему врачу разработать индивидуальный план профилактики и ранней диагностики и, в определенных случаях, определиться с оптимальной лечебной тактикой. Некоторые из наследственно обусловленных состояний связаны также помимо риска развития опухолей, с повышенной вероятностью развития определенных неопухолевых заболеваний, и это знание также может быть полезно.

  • Синдром фон Хиппеля-Линдау(ФХЛ). Люди, имеющие наследственный ФХЛ-синдром, относятся к группе риска по развитию нескольких разновидностей опухолей. Большинство этих опухолей относится к доброкачественным (нераковым), Однако примерно в 40% случаев существует рис к развития рака почки. Причем определенного специфического типа, называемого "светло-клеточный рак почки". Другие органы. Подверженные развитию опухолей у пациентов с синдромом ФХЛ - это глаза (ретинальные ангиомы), головной и спиной мозг (гемангиобластомы), надпочечники (феохромоцитома) и внутреннее ухо (опухоли эндолимфатического мешка). Развитие опухоли органа слуха может служить причиной полной или частичной потери слуха. У пациентов с ФХЛ могут также развиваться кисты в почках или поджелудочной железе. Синдром проявляет себя клинически в возрасте 20-30 лет, но возможно появление симптомов и в детском возрасте. Около 20% пациентов с синдромом ФХЛ не имеют семейной истории этого заболевания. Ген, определяющий развитие синдрома ФХЛ, также называется геном ФХЛ (VHL) и относится к группе генов-супрессоров опухолевого роста. Гены-супрессоры опухоли обычно ответственны за синтез специфического белка, который ограничивает клеточный рост и препятствует возникновению опухолевых клеток. Мутации в генах-супрессорах приводят к потере способности организма ограничивать рост клеток и, как результат этого, могут развиваться опухоли. Генетическое тестирование для определения мутаций в гене ФХЛ рекомендовано лицам, в семейной истории которых встречаются заболеваний, ассоциированные с синдромом ФХЛ. Скрининг для выявления симптомов ФХЛ-синдрома должен проводиться в семьях, среди членов которых повышен риск развития этого синдрома, и начинаться в раннем возрасте. Этот скрининг включает в себя:
    • Исследование глаз и мониторирование артериального давления с возраста 5 лет;
    • УЗИ органов брюшной полости с раннего детства, МРТ или КТ органов забрюшинного пространства после 10 лет;
    • Тест на уровень катехоламинов в суточной моче;
  • Семейные случаи светлоклеточного рака почки, не связанные с синдромом ФХЛ. Большинство случаев развития светлоклеточного рака почки являются спорадическими, то есть развиваются со случайной вероятностью. Однако, существует очень низкий процент семейных случаев светлоклеточного рака почки при отсутствие других признаков синдрома ФХЛ. Некоторые из таких пациентов наследуют специфические перестройки генов в хромосоме 3. С помощью методов генетической диагностики можно выявить такие перестроенные хромосомы. У некоторых пациентов генетические причины развития рака почки пока не известны. Для членов семей с такими редкими синдромами рекомендовано начать обследование для выявления опухолей почек в возрасте 20 лет с использованием УЗИ, МРТили КТ органов забрюшинного пространства.
  • Врожденная папиллярная почечно-клеточная карцинома (ВППКК). ВППКК можно подозревать в тех случаях, когда у двух или более близких родственников диагностируется один и тот же вид опухоли почек, а именно папиллярная почечно-клеточная карцинома 1-го типа. Обычно этот вид опухоли при семейных случаях диагностируется в возрасте 40 лет или позже. Пациенты с ВППКК могут иметь множественные опухоли в одной или сразу обеих почках. Лица, принадлежащие к семьям, в которых наследуются случаи ВППКК, должны проходить скрининговые диагностические исследования, включающие УЗИ, МРТ или КТ, с возраста около 30 лет. Ген, ответственный за развитие ВППКК, называется с-MET. Ген с-МЕТ относится к прото-онкогенам. Прото-онкогены отвечают за синтез белков, которые в нормальной клетке запускают клеточный рост. Мутации в прото-онкогенах приводят к тому, что образуется слишком много такого белка и клетка получает слишком сильный сигнал к росту и делению, что может приводить к формированию опухоли. В настоящее время уже разработаны специальные методы, позволяющие выявлять мутации в составе гена с-МЕТ.
  • Синдром Берта-Хогга-Дубе (БХД). Синдром БХД относится к редко встречающимся синдромам, и ассоциирован с развитием фиброфолликулом (доброкачественные опухоли волосяного фолликула), кистами в легких и повышенным риском возникновения рака почки. У пациентов с синдромом БХД риск развития рака почки составляет 15-30%. Большинство опухолей почки, развивающихся при этом синдроме, классифицируются как хромофобные опухоли или онкоцитомы, но в редких случаях возможно развитие светлоклеточного и ли папиллярного рака почки. По причине повышенного риска развития злокачественных опухолей почек, членам семей с синдромом БХД показано раннее начало регулярных диагностических проверок для исключения этой патологии (УЗИ, МРТ или КТ начиная с возраста 25-ти лет). Ген, ответственный за развитие синдрома БХД называется BHD, и может быть определен путем генетических исследований.
  • Врожденный лейомиоматоз и почечно-клеточная карцинома (ВЛПКК). Пациенты с этим синдромом имеют кожные узловые образования, называемые лейомиомами. Чаще всего такие узлы образуются на конечностях, груди и спине. У женщин часто диагностируются миомы матки, или, что намного реже, лейомиосаркомы. Пациенты с ВЛППК имеют повышенный риск развития рака почки, который составляет около 20%. Чаще всего развивается папиллярная почечноклеточная карцинома 2-го типа. Скрининг для раннего выявления рака почки должен проводиться среди членов семей с ВЛППК. Ген, ответственный за развитие этого синдрома, называется FH-геном (fumarette hydratase) и может быть определен при генетическом тестировании.

Существуют ли другие врожденные состояния, связанные с повышенным уровнем развития рака почки?

Клинические наблюдения показывают, что встречаются и другие случаи семейной предрасположенности к развитию опухолей почки, и эта тема является обоастью повышенного внимания генетиков. Менее значительное увеличение риска развития рака почки отмечается у пациентов с туберозным склерозом, синдромом Коудена, врожденным неполипозным раком толстого кишечника. При всех этих заболеваниях показана консультация специалиста-генетика.

Генетика рака предстательной железы

Большинство случаев рака простаты (около 75%) происходят в результате соматических мутаций, случайным образом и по наследству не передаются. Наследственный рак предстательной железы составляет около 5% от всех случаев рака этой локализации, когда опухоль закономерно передается из поколения в поколение. Семейные случаи рака простаты - около 20% - развиваются в результате совместного действия наследственных, средовых факторов риска и влияния определенных поведенческих привычек.

Среднестатистический риск заболеваемости раком простаты для мужчины составляет около 14% до достижения возраста 80-ти лет.

Рак предстательной железы является наиболее распространенной злокачественной опухолью среди мужчин. Ежегодно в России диагностируется почти 200 тыс. новых случаев рака простаты. Рак предстательной железы занимает третье место среди причин смерти от рака среди мужчин.

Как узнать, что в семье передается наследственная форма рака простаты?

Возможно, что в семье передается наследственная предрасположенность к опухоли предстательной железы, когда у двух или более родственников первой степени (отец, брат, сын) диагностируется рак простаты. Семьи, где несколько мужчин заболели раком предстательной железы или опухоль развилась в необычно молодом возрасте, также могут быть подвержены наследственной форме заболевания. Наследственный рак простаты следует однозначно диагностировать в тех случаях, когда:

  • Болеют три или более родственников первой степени родства;
  • РПЖ наблюдается в трех поколениях семьи по одной и той же линии;
  • Двое или более родственников первой степени родства (отец, сын, брат, племянник, дядя, дедушка) по одной и той же линии развили рак предстательной железы в возрасте моложе 55 лет;
  • Не все специалисты, проводящие исследования в области наследственных форм РПЖ, согласны с этими определениями, но они используются для отбора семей с высоким риском наследования РПЖ.

Каков риск у члена семьи, где существует наследственная форма РПЖ?

Если у родственников первой степени родства диагностирован РПЖ, то мужчина имеет повышенный в 2-3 раза риск развития опухоли по сравнению со средне статистическим. Риск возрастает еще больше, если больны несколько членов семьи. В течении последних нескольких лет, ученые достигли большого прогресса в понимании с какой частотой изменения, происходящие в ДНК клетки могут превратить ее в раковую, и теперь стало более ясно, как наследственные формы РПЖ могут передаваться в семьях.

Большинство экспертов рекомендуют членам семей, в которых отмечались случаи РПЖ, проконсультироваться со специалистом-генетиком, который сначала должен проанализировать родословную семьи.

Наследственный рак простаты передается по механизму аутосомно-доминантного наследования, это означает, что мутация происходит только в одной из 2-х копий генов и этого достаточно для развития заболевания. Таким образом, тот из родителей, который имеет в геноме измененный ген, может передать ребенку как нормальную его копию, так и мутировавшую. Таким образом, риск получить ген наследственного рака для ребенка составит ровно 50%.

Какие гены повышает риск развития РПЖ?

Количество известных генов, которые могут быть вовлечены в процесс развития РПЖ, возрастает в результате современных исследований. Однако, для лучшего понимания механизмов формирования опухоли и конкретного влияния определенных генов на риск развития РПЖ, необходима дополнительная научная работа.

В настоящее время изолирован первый ген, про который известно, что он троекратно повышает риск развития РПЖ. Этот ген, нормальное предназначение которого пока ещё не известно, располагается на 17-ой хромосоме. Результаты тестов свидетельствуют, что в сыворотке крови у тех мужчин, которые унаследовали дефектную копию этого гена, определяется повышенный на 44% уровень ПСА - простато-специфического антигена, белка, позволяющего диагностировать РПЖ на ранней стадии. Известны и другие гены, ответственные за повышенный риск РПЖ, такие как НСР1, НСР2, НРСХ и САРВ. Однако, научная работа ещё не завершена и тесты для исследования дефектных вариантов этих генов не готовы для внедрения в рутинную клиническую практику.

Существуют ли другие врожденные состояния, на фоне которых возрастает риск развития РПЖ?

Риск развития РПЖ повышен у мужчин-носителей мутаций в генах BRCA-1 и BRCA-2, которые обычно связаны с развитием синдрома семейного рака молочной железы и яичников (ССРМЖЯ). Мужчины-носители дефектных форм BRCA-1 гена имеют незначительно повышенный риск развития РПЖ, в то время как мужчины-носители мутаций в гене BRCA-2 имеют риск развития РПЖ в течение жизни, равный приблизительно 20%. Большинство случаев повышенного риска РПЖ реализуется у мужчин до 65 летнего возраста. Исходя из этого, у мужчин-носителей мутаций в генах BRCA-1 и BRCA-2 скрининг, направленный на раннее выявление РПЖ, должен начинаться в возрасте 40 лет. У мужчин этой группы также повышен риск развития рака молочной железы.

Гены BRCA-1 и BRCA-2 относятся к группе генов-супрессоров опухоли. Гены-супрессоры опухолевого роста ответственны за синтез белков, которые подавляют образование опухоли путём ограничения роста клеток. Мутации в генах-супрессорах опухоли приводят к потере способности ограничивать рост опухолей и, в результате, повышается риск развития злокачественных опухолей. Генетическое тестирование, направленное на выявление мутаций в генах BRCA-1 и BRCA-2, доступно в клинической практике. Однако, мутации в этих генах ответственны за развитие лишь небольшого процента случаев РПЖ. Поэтому, проведение тестирования генов BRCA-1 и BRCA-2 рекомендовано только тем пациентам с РПЖ, в семьях которых наблюдались случаи рака молочной железы и яичников.

Генетика рака толстого кишечника

Большинство случаев карцином толстого кишечника - около 60% - развиваются вследствие случайных (спорадических) мутаций, происходящих в клетках слизистой толстой кишки после рождения человека.

Наследственные случаи колоректального рака - около 30% - развиваются вследствие мутаций, которые передаются через половые клетки (гаметы) из поколения в поколение.

Как поврежденный ген передаётся по наследству?

Клетки, из которых состоит наш организм, несут по две копии каждого гена, одна из которых наследуется от матери, а другая - от отца. Большинство случаев наследственного рака толстого кишечника передается из поколения в поколение по аутосомно-доминантному пути. Это означает, что мутация затрагивает только одну копию гена и этого оказывается достаточно, чтобы у носителя этой мутации развилось заболевание. Следовательно, такой носитель, становясь родителем, может передать потомству либо здоровую, либо поврежденную копию гена. Ребенок, один из родителей которого имеет предрасположенность к развитию наследственного колоректального рака, наследует эту предрасположенность с вероятностью 50%.

Каков средний риск заболевания колоректальным раком?

Средний риск развития рака толстого кишечника (РТК) составляет 6% вероятности заболевания в течение всей жизни индивидуума. У мужчин риск несколько выше, чем у женщин.

Как узнать, является ли человек носителем гена, повышающего риск развития опухоли?

Только генетические исследования способны определить, является ли тот или иной человек носителем поврежденного гена. Для понимания необходимости проведения подобных исследований, а также неблагоприятных последствий, к которым может привести получение их результатов, необходимо первоначально проконсультироваться со специалистом-генетиком.

Как узнать, что в семье наследуется предрасположенность к опухолям толстого кишечника?

Если у близких родственников (родителей, братьев, сестёр, детей) были случаи заболевания раком толстой или прямой кишки, или если в семье отмечалось несколько случаев заболевания по одной линии (дедушка, бабушка, дяди, тёти, внуки, двоюродные братья или сестры), то это может означать, что мы имеем дело с наследственной формой заболевания. Вероятность этого возрастает, если среди заболевших были лица моложе 50 лет.

Каков персональный риск заболеть, если в семье передается наследственный РТК?

Если среди родственников первой линии родства (родители, братья, сестры или дети) есть случай заболевания РТК в возрасте до 50 лет, то для других членов семьи риск заболеть повышается примерно в два раза от среднего. Несколько случаев заболевания в семье, увеличивают этот риск.

Какие наследственные мутации увеличивают риск заболевания РТК?

Науке известно несколько генов, ассоциированных с повышенной вероятностью развития РТК. Ниже описаны некоторые наиболее распространенные наследственные синдромы:

  • Наследственный неполипозный РТК (ННПРТК), или так называемый синдром Линча, составляет около 5-10% от всех случаев РТК. Риск развития РТК в семьях с синдромом Линча составляет от 70 до 90%, что в несколько раз превышает риск этого заболевания в общей популяции. При ННПРТК средний возраст развития заболевания составляет 45 лет. У женщин с этим синдромом также повышен риск развития опухолей матки и яичников. Риск развития рака матки составляет около 50%, риск развития опухоли яичников - около 10%. Среди членов семей с ННПРТК также с повышенной частотой встречаются случаи заболевания раком желудка, тонкого кишечника, почек и молочной железы.
    В настоящее время идентифицировано несколько генов с доказанной взаимосвязью с ННПРТК. Наиболее частой причиной развития ННПРТК являются мутации в генах MLH1, MSH2 и MSH6. Не смотря на то, что с синдромом ННПРТК ассоциировано несколько генов, в каждой пораженной семье обнаруживают конкретную мутацию только в одном из них. Для идентификации мутаций в генах MLH1, MSH2 и MSH6 в настоящее время разработаны специальные диагностические системы.
    Гены, вовлеченные в процесс развития ННПРТК, относятся к группе так называемых "генов системы репарации". На основании этих генов происходит синтез протеинов, которые участвуют в процессе восстановления ошибок в последовательности ДНК, которые происходят во время деления клетки. Если в одном из этих генов происходит мутация, ошибки, случающиеся в процессе клеточного деления, перестают восстанавливаться, накапливаются и ведут к возникновению рака. Так как РТК в случае своевременной диагностики является одной из полностью излечимых форм рака, носители гена ННПРТК или члены семей, входящие в группу повышенного риска, должны проходить регулярные обследования, направленные на раннее выявление возможной опухоли. В программы скрининга для членов таких семей должна входить колоноскопия, а для женщин дополнительно исследования, направленные на раннее выявление рака матки и яичников: гинекологический осмотр, ультразвуковое исследование малого таза трансабдоминальным и трансректальным методами, определение сыворточного уровня маркера СА-125, при необходимости - биопсия эндометрия.
    При высоком риске развития опухоли американские исследователи предлагают проведение профилактической колоноэктомии (хирургического удаления участка кишечника, подверженного формированию опухоли), что существенно снижает вероятность развития РТК. Также предложены протоколы химиопрофилактики путём назначения препаратов, подавляющих активность фермента циклооксигеназы-2 (СОХ-2), что показало эффективность для уменьшения полипообразования при наследственном семейном полипозе, а в настоящее время этот протокол апробируется для профилактики опухолеобразования при ННПРТК. Исследователи предполагают, что назначение ингибиторов СОХ-2 может помочь предотвратить метастатическое распространение опухоли.
  • Семейный аденоматозный полипоз (САП) является причиной развития примерно 1% всех случаев РТК. У пациентов с САП обычно развивается от сотен до тысяч полипов (маленьких выростов) на слизистой толстого кишечника. В момент своего возникновения полипы являются доброкачественными (то есть, нераковыми), но вероятность их малигнизации (озлокачествления) приближается в 100%, если их вовремя не вылечить.
    У пациентов с САП рак кишечника развивается чаще всего в возрасте 40 лет. У большинства таких пациентов полипы диагностируются в возрасте 20-30 лет, но могут обнаруживаться уже у подростков. Члены семей, являющиеся носителем САП, также входят в группу риска по развитию опухолей других локализаций: желудка, тонкого кишечника, поджелудочной и щитовидной железы, а также гепатобластомы (чаще всего эта опухоль печени развивается в детстве). Не смотря на то, что данный синдром наследуется по аутосомно-доминантному типу, около 30% пациентов с САП не имеют отягощенной семейной медицинской истории.
    Вариантом САП является так называемый "аттенуированный" (ослабленный) семейный аденоматозный полипоз (АСАП), который характеризуется небольшим количеством полипом в толстом кишечнике, обычно не превышающим 30. При этой форме заболевания колоректальная опухоль может развиваться в более позднем возрасте - после 50 лет. Некоторые клинические случаи АСАП трудно отличимы от ННПРТК.
    Причиной развития САП и АСАП являются мутации в гене АРС. Ген АРС относится к семейству генов-супрессоров опухолевого роста. Продуктом этих генов является белок, который ограничивает количество клеточных делений и тем самым предотвращает образование опухоли. Мутации в генах-супрессорах опухолей приводят к потере способности ограничивать клеточный рост, в результате чего могут развиваться опухоли. Например, специфическая мутация АРС-гена, названная I1307K, обнаружена у 6% популяции евреев-ашкенази. Эта мутации ассоциируется с меньшим количеством полипов толстого кишечника, чем при типичной форме САП, и частотой развития рака толстого кишечника в течение всей жизни около 10-20%. В настоящее время исследование гена АРС внедрено в клиническую практику.
    Так как полипозное поражение толстого кишечника при САП обнаруживается уже в молодом возрасте, то членам семей с САП рекомендуется ежегодно проходить сигмоскопию (колоноскопию) начиная с 10-12 летнего возраста. Когда обнаруживается возникновение полипозного поражения. Рекомендовано оперативное удаление участка пораженного кишечника, чтобы снизить риск развития рака. Дальнейшее наблюдение заключается в исследовании верхних отделов желудочно-кишечного тракта и ректальной области на предмет возникновения полипозного поражения.
  • Синдром Маоре-Торре является вариантом наследственного неполипозного рака толстого кишечника (ННПРТК). Дополнительно к повышенному риску развития рака толстого кишечника и раков других локализаций, при этом синдроме характерно развитие изменений и доброкачественных опухолей кожи.
  • Синдром Гарднера является вариантом семейного аденоматозного полипоза, при котором помимо повышенного риска развития полипов и опухолей, типичных для САП, также развиваются остеомы (доброкачественные опухоли костей) челюсти, отмечается наличие добавочных зубов и мягкотканых опухолей, таких как липомы и фибромы.
    Синдром Таркота можно предположить в тех случаях, когда в семье отмечаются случаи опухолей толстого кишечника и головного мозга. Примерно у 2/3 пациентов с синдромом Таркота находят мутацию в АРС-гене, типичную для САП. Наиболее частой опухолью головного мозга, развивающееся у членов семей с синдромом Таркота, является медуллобластома. У 1\3 пациентов находят мутацию в одном из генов, ассоциированных с ННПРТК. В этих семьях наиболее часто развивается глиобластома головного мозга.
  • Полипоз, ассоциированный с геном MYH. Мутации в гене, названном МYH, приводят к развитию множественных полипов толстого кишечника. Обычно пациенты этой группы сначала диагностируются как случаи САП или АСАП. Тестирование гена MYH должно проводится тем пациентам с полипозом и семейной историей рака толстого кишечника, у которых не найдены мутации в гене АРС. Мутация в MYH-гене наследуется аутосомно-рецессивно, и это означает, что у заболевшего полипозом мутировавшие гены должны быть унаследованы с обеих сторон.
  • Синдром Пейтса-Егерса характеризуется развитием специфических полипов пищеварительных органов, которые называют гамартомными полипами. Эти полипы увеличивают риск развития рака толстого кишечника. Пациенты с синдромом Пейтса-Егерса Типичным для синдрома является появление пигментных пятен на лице и руках, которое обычно происходит в детстве. С возрастом пятна часто блекнут. У пациентов с синдромом Пейтса-Егерса повышен риск развития опухолей молочной и поджелудочной железы, яичников, матки и лёгких. Ген, ассоциированный с синдромом Пейтса-Егерса, называется геном STK11 и является геном-супрессором опухолевого роста.
  • Ювенильный полипозный синдром (ЮПС) диагностируется в тех случаях, когда в толстом кишечнике или других частях пищеварительной системы находят множество полипов специфического типа - ювенильные полипы. У большинства пациентов с ЮПС полипы развиваются до 20-летнего возраста. Риск развития рака толстого кишечника оценивается как 15-20%, в то время как риск развития рака в других отделах пищеварительной системы доходит до 50%. С данным синдромом ассоциировано 2 гена, которые называют MADH4 и BMPR1A.

Генетик
Все статьи Предыдущая Следующая

В начало

Обратиться к главному врачу